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       脂化多肽結構分析| 最火代表:司美格魯肽(Semaglutide)、利拉魯肽(Liraglutide)和替爾泊肽(Tirzepatide)


        多肽脂化是一種經過臨床驗證的化學修飾技術,可用于優化多肽和蛋白質藥物的藥理特性。脂化多肽提供擁有了延長天然分子固有的短半衰期的方法,以便能夠每天、每周甚至更長時間地給藥間隔。


    脂化多肽結構分析|最火代表:

     美格魯肽(Semaglutide)、利拉魯肽(Liraglutide)和替爾泊肽(Tirzepatide)。



    1

    司美格魯肽 (Semaglutide)


    司美格魯肽(semaglutide)結構式


    司美格魯肽是一個GLP-1類似物,是GLP-1受體激動劑多肽,針對2型糖尿病和肥胖癥。司美格魯肽第26位的賴氨酸被硬脂酸二酸(C18 diacid)修飾,增加其與血液白蛋白的結合,從而延長在血液循環中的存在時間。在硬脂酸二酸和賴氨酸之間,還存在一個由谷氨酸和2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸二聚物組成的spacer。司美格魯肽在血液中的半衰期約為7 天(165-184小時)。它可以通過每周一次皮下注射(Ozempic?或每天一次口服給藥(Rybelsus?。


    2

    利拉魯肽 (Liraglutide)


    利拉魯肽(Liraglutide)結構式


    利拉魯肽(Liraglutide,Victoza?,Saxenda?是一種GLP-1類似物,用于治療2 型糖尿病、肥胖癥和預防與糖尿病相關的心血管并發癥。利拉魯肽的Lys26側鏈偶聯著一個C-16脂肪酸(亦稱棕櫚酸palmitic acid或軟脂酸),之間通過一個谷氨酸spacer連接。這個棕櫚酸修飾,使利拉魯肽能夠與皮下組織和血液中的白蛋白可逆地結合,并隨時間緩慢釋放。同GLP-1相比,與白蛋白的結合導致利拉魯肽在腎臟循環中的降解減慢和消除減少。


    3

    替爾泊肽 (Tirzepatide)


    替爾泊肽(Tirzepatide)結構式


    替爾泊肽(Tirzepatide,Mounjaro?是禮來的2型糖尿病多肽藥物,是GLP-1/GIP受體共激動劑,通過皮下注射每周給藥一次。替爾泊肽是人類GIP(glucose-dependent insulinotropic peptide, 葡萄糖依賴性促胰島素多肽)的類似物,附有C20脂肪酸二酸部分,用于優化化合物的攝取和代謝。脂肪二酸部分(二十烷二酸)通過谷氨酸和兩個(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸單元,連接到賴氨酸殘基的側鏈(圖4)。這個脂質化修飾產生了更長的半衰期,并延長劑量之間的時間,替爾泊肽的半衰期約為5天。


    除了利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽之外,其它常見的多肽脂質化修飾示意圖見下圖。



     常見多肽脂質化修飾示意圖,來源:Nature Reviews Drug Discovery




    脂肪酸衍生化的機


          多肽或蛋白質藥物藥代動力學延長技術的選擇,取決于預期的給藥途徑和相關的消除途徑。脂化技術在許多情況下可能很有用,因為相對于聚乙二醇衍生,它具有良好的化學特征。此外,該技術有可能影響皮下給藥后的吸收率和各種清除途徑的消除率。下圖顯示了各種延長原則和策略。


        脂肪酸衍生化能夠延長肽和蛋白質藥物半衰期的部分機制示意圖,來源:Nature Reviews Drug Discovery


    德古胰島素(insulin degludec)是一種用C16脂肪二酸衍生的類似物,在制劑緩沖液中形成二聚化的六聚體(di-hexamer)。一旦注入皮下組織,二六聚體就形成多聚六聚體。


    利拉魯肽和司美格魯肽是胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物。利拉魯肽的賴氨酸側鏈偶聯了一個C16脂肪單酸(棕櫚酸palmitic acid); 司美格魯肽的賴氨酸側鏈接受了一個C18脂肪二酸的修飾。利拉魯肽在制劑緩沖液中形成七聚體,一旦注射,利拉魯肽單體就會從七聚體中緩慢解離并與白蛋白結合。解離的一些利拉魯肽單體,可能通過單酸側鏈錨定在細胞膜中。


    對于德谷胰島素和利拉魯肽,從皮下組織經血液進入組織的分布過程中的決速步 (rate-limiting step)是單體的釋放,從而導致觸發器動力學(flip-flop kinetics)。在脂肪二酸的促進下,司美格魯肽強烈結合白蛋白,保護其受蛋白酶降解。在血液中,得到白蛋白蔭護的司美格魯肽形成了儲庫,其從中緩慢釋放。非白蛋白結合分子可以通過非受體介導的途徑消除,也可與靶受體結合以引發其生物學作用,然后被消除。如果空間參數允許的話,多肽-白蛋白復合體也可以與靶受體結合,并觸發生物學功效。


    多肽-白蛋白復合體也可以通過白蛋白部分與新生兒Fc受體(FcRn)結合,并以此實現回收再利用,從而進一步延長衍生分子的循環時間。



    — 小結 


        多肽脂化是一種經過臨床驗證的化學修飾技術,可用于優化多肽和蛋白質藥物的藥理特性。脂化多肽提供擁有了延長天然分子固有的短半衰期的方法,以便能夠每天、每周甚至更長時間地給藥間隔。


          脂肪酸衍生化可用于促進生物藥物的口服遞送,并可能改變它們在組織中的分布。多肽脂質化安全且有效,它還可以通過各種藥物化學方法進行優化,且允許具有成本效益的大規模生產??偠灾?,脂化衍生已成功地應用于藥物工程,并且可能在推動多肽藥物開發中,發揮越來越重要的作用。


       脂化多肽結構分析| 最火代表:司美格魯肽(Semaglutide)、利拉魯肽(Liraglutide)和替爾泊肽(Tirzepatide)

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