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    化學合成多肽原料藥的質控項目有哪些?

       ---化學合成多肽原料藥的質量研究



        合成多肽原料藥的質量研究除參考小分子化學藥物的研究思路進行常規項目的研究外,還應根據合成多肽的制備工藝、結構和理化特性等增加一些特定的考察項目,例如氨基酸組成分析、反離子含量等。表3列舉了合成多肽原料藥的質控項目作為參考,僅作為示例展示,并不代表全部情況,應根據產品特性擬定具體考察項目。


    表1 合成多肽原料藥的質控項目

    檢查項

    注釋

    鑒別

     高效液相色譜(HPLC)

    供試品溶液與對照品溶液主峰的保留時間一致,推薦采用等劑量混合進樣,應得到單峰

    質譜(MS)

    應在理論值(單同位素分子量或平均分子量)+1.0 Da范圍內,大于2kDa的多肽建議使用高分辨率儀器

    氨基酸組成分析(AAA)

    應明確水解和衍生化方法

    檢查

    氨基酸比值 

     應明確水解、衍生化方法和計算方法,需開展方法學驗證

    反離子含量  

    應明確是否存在反離子;根據多肽藥物結構中的理論反離子含量在質量標準中擬定合理的上下限范圍

    肽相關雜質(或稱有關物質)

    應采用雜質對照品進行方法學驗證(如工藝雜質、降解雜質、差向肽雜質等),關注方法的專屬性

    殘留溶劑 

    重點關注生產過程中接近終產品工藝步驟所用到的溶劑

    元素雜質

    參考ICH Q3D根據風險評估結果對可能引入的元素雜質進行控制

    水分

    多肽通常具有引濕性,水分可能顯著影響藥物的含量和穩定性,應根據開發過程和穩定性考察的歷史批次數據在質量標準中設定水分的可接受標準。

    含量測定

    高效液相色譜(HPLC)

    可參考有關物質1鑒別方法(與對照品比較)































    注:注射用原料藥建議對微生物限度和細菌內毒素進行研究。


    1、鑒別
        多肽藥物的鑒別方法應具有專屬性,通常采用反相高效液相色譜(RP-HPLC)和質譜法(MS)。此外,還可考慮使用氨基酸組成分析(AAA)、肽圖分析或核磁共振波譜(NMR)等不同原理的鑒別方法進行正交確認。


    2、氨基酸比值
        氨基酸分析數據可用于計算多肽藥物的氨基酸比值。氨基酸分析的水解方法可參考相關技術指南進行。通常選擇在水解處理中穩定的氨基酸用于多肽的定量研究,此類氨基酸主要有門冬氨酸或門冬酰胺、谷氨酸或谷氨酰胺、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸和精氨酸??筛鶕嚯乃幬锏陌被嵝蛄屑安煌被釡y定方法調整用于定量研究的氨基酸種類。需明確氨基酸比值水解方法和計算方法,同時,應進行相應的分析方法驗證工作,證明方法的適用性。

    3、雜質

    根據化學合成多肽藥物的雜質特點,可將其分為肽相關雜質和非肽雜質。
         (1)肽相關雜質
          肽相關雜質(或稱有關物質)是指與目標分子結構有關.的雜質,是反映多肽化學純度的重要指標之一。肽相關雜質可由起始物料引入、生產工藝副反應或長期放置過程中降解產生。表4列舉了肽相關雜質的常見類別及來源,僅作為常見示例展示,并不能代表全部情況,應結合產品特性進行評估和分析。


    表2 肽相關雜質的類別及來源

    類別

    描述

    來源

    缺失肽

    缺少一個/多個氨基酸  

    合成或降

    插入肽

    存在一個/多個額外的氨基酸

    起始物料或合成

    錯結肽

    存在一個/多個(與目標序列)不同的氨基酸

    起始物料或合成

    差向肽    

    存在一個1多個差向異構化的氨基酸 

    起始物料,合成或降解

    Asp/Asn相關雜質

    含有門冬氨酸/琥珀酰亞胺的序列 

    分別從AspAsn的側鏈失去水或氨而環化到主鏈

    β-Asp的序列

    合成或儲存過程中門冬氨酸/琥珀酰亞胺中間體的水解開環

    Asp立體異構體(非對映異構體)

     門冬酰胺/琥珀酰亞胺中間體差向異構化,然后在合成或儲存過程中開環

    斷鏈產物

    合成或儲存過程中門冬酰胺/琥珀酰亞胺中間體的完全水解

    焦谷氨酸

    含有N端谷氨酰胺或谷氨酸的序列

    合成

    聚合物

     端基具有反應活性或為二硫鍵改變等引發肽聚合

    合成或降解

    含硫雜質

    巰基氧化
    二硫鍵氧化或還原

    合成或降解

    其他

    谷氨酰胺、門冬酰胺或C端的脫酰胺

    合成或降解

    氨基官能團的乙?;?/span>

    合成或降解


                  

        由于部分肽相關雜質的結構、性質與主成分較為相似,采用單一原理的分析方法可能無法完全分離,推薦采用多種不同原理的檢測方法進行有關物質檢查。有關物質檢查方法除常見的高效液相色譜外,還可考慮使用離子交換色譜、毛細管電泳法等。聚合物檢查可采用分子排阻色譜、聚丙烯酰胺凝膠電泳法等。
        差向肽類雜質的色譜行為多與主成分非常接近,鑒定和分離難度大??墒褂秒噭┧舛嚯?例如氯化氘(DCI)/氘代水(D2O)) ,采用Marfey試劑(FDAA) 、鄰苯二甲醛(OPA)或三氟乙酸酐(TFAA) 等對水解后的氨基酸進行衍生,采用相應檢測手段測定每個氨基酸手性異構體的含量,判斷出肽鏈中易發生消旋的氨基酸,進一步制備相應的異構體雜質對照品進行針對性研究。

    有關物質檢查方法學驗證過程中應重點關注專屬性問題,可選擇與目標肽結構相近的工藝雜質和降解雜質對照品進行分離度考察,或采用多肽粗品和強制降解試驗樣品檢驗主峰峰純度。由于多肽一般為末端吸收,采用DAD檢測器無法有效反映峰純度,可采用液質聯用等方法對主峰峰純度進行研究。結合有關物質項目中確定的特定雜質,采用相應的雜質對照品進行全面的方法學驗證。
        本指導原則將肽相關雜質的報告限、鑒定限和質控限分別制定為0.1%、0.5%和1.0%。 如發現多肽藥物雜質存在安全性隱患,應適當收緊雜質限度要求。


        (2)非肽雜質
        非肽雜質是工藝過程中引入的與目標分子結構不相關的雜質,包括反應試劑和溶劑、金屬催化劑、縮合劑等殘留物,此類雜質的研究可參照小分子化學藥物相關指導原則進行。多肽藥物在合成過程中,需使用不同類型的縮合劑、保護基團等,此類物質在反應過程中可能生成含有警示結構的小分子副產物。應制定合理的控制策略,例如,可采用具有代表性的化合物或接近終產品工藝步驟生成的化合物進行針對性的清除效力研究,以證明采用的分離純化方式可有效去除相應雜質。

    4、含量測定
        含量測定是評價多肽質量的重要指標之一,通常在無水、無反離子的基礎上進行研究。-般可采用HPLC法,通過與對照品進行比較,得到目標多肽占總物質的百分比。若經充分的方法學驗證,也可采用其他原理的分析方法。



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